第1106章 有公式做题就是快！FLT3分子靶点挑战？还有谁来啊！（2 / 5）
慢性白血病的细胞更接近成熟状態，生存机制更完善，更抗打、耐药性也高。
目前，市面上最好的分子靶向药物，如伊马替尼、达沙替尼等，都能对慢性髓系白血病產生极佳的抑制和治疗效果。
但这些药物没法完全清除白血病干细胞，得长期吃，断药就有復发风险。
而针对慢性淋巴细胞白血病，也有伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼之类的靶向药。
唯独急性髓系白血病最关键的靶点，也就是盛青松主攻的flt3分子靶点，还没有疗效好、耐药慢的靶向药，与慢性白血病的高治癒性根本没法比。
米哚妥林、吉列替尼虽有一定疗效，但患者极易產生耐药性，药效会快速衰减，这也是急性髓系白血病死亡率居高不下的主要原因。
盛青松等人原先在华科协会麾下的转化医学创新团队里，研发方向是慢性淋巴细胞白血病的btk靶点。
但为了避嫌，他还是选择了一条最难走的路。
免得新药研发成功后，被人揪住把柄指责，说他从老东家“偷”资料和技术。
“问题在於特异性。”
盛青松拿起一块平板电脑，调出另一组数据，將其投到led屏幕上：“野生型flt3在正常造血细胞中也有表达，若是药物无差別抑制，会严重损伤正常造血功能。
市面上现有的第一代flt3抑制剂，比如米哚妥林，就存在这个问题，副作用明显，而且容易產生耐药性。”
张钠若有所思，隨后回道：“我懂了！还得增加抑制剂的识別能力才行。”
“没错！老板的基因校正剂理论为什么可以精准作用於病变基因？
重点在於分子识別域的设计！
我们可以借鑑这套思路，在小分子抑制剂上嫁接一个特异性识別模块，专门针对itd
突变导致的结构异常。”
盛青松打开陈延森撰写的技术文档，用滑鼠圈出文档中的一段內容说道：“你看这里，老板早就標註过，特异性识別模块的核心是適配突变位点的空间构象。
只要我们精准匹配itd突变后的蛋白结构，就能让抑制剂避开正常细胞，只针对病变细胞发挥作用，从根源上解决耐药性问题。”
张钠和张欣对视了一眼，微微頷首。
有了清晰明朗的方向，研发工作就简单多了。
犹如先立靶子再射箭，循规定向、按图索驥，自然事半功倍。
一番討论之后，眾人釐清思路，迅速进入了工作状態。
张欣带人利用ai大模型模擬flt3突变体的三维结构，寻找与野生型最显著的构象差异。
张钠和余下的一部分研究人员，负责从化合物资料库中筛选潜在的先导化合物，重点关注那些能与itd突变区域形成特殊相互作用的分子骨架。
盛青松统筹全局，將基因校正剂的分子识別理论转化为具体的药物设计参数。
没过多久，第一批候选化合物合成工作就搞定了。
“yq—701到yq—715，十五个化合物，我在atp结合位点抑制基团的基础上，增加了一个柔性连接臂，末端连著识別itd插入序列的肽链片段。”
张欣將试管架放在实验台上，把盛青松等人拉过来解释道。
盛青松拿起其中一支试管对著光看了看，然后说道：“理论上，这个肽链片段只会与itd突变导致的额外胺基酸序列结合，野生型flt3因为缺少这段序列，亲和力会低几个数量级，先做体外实验吧。” ↑返回顶部↑
目前，市面上最好的分子靶向药物，如伊马替尼、达沙替尼等，都能对慢性髓系白血病產生极佳的抑制和治疗效果。
但这些药物没法完全清除白血病干细胞，得长期吃，断药就有復发风险。
而针对慢性淋巴细胞白血病，也有伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼之类的靶向药。
唯独急性髓系白血病最关键的靶点，也就是盛青松主攻的flt3分子靶点，还没有疗效好、耐药慢的靶向药，与慢性白血病的高治癒性根本没法比。
米哚妥林、吉列替尼虽有一定疗效，但患者极易產生耐药性，药效会快速衰减，这也是急性髓系白血病死亡率居高不下的主要原因。
盛青松等人原先在华科协会麾下的转化医学创新团队里，研发方向是慢性淋巴细胞白血病的btk靶点。
但为了避嫌，他还是选择了一条最难走的路。
免得新药研发成功后，被人揪住把柄指责，说他从老东家“偷”资料和技术。
“问题在於特异性。”
盛青松拿起一块平板电脑，调出另一组数据，將其投到led屏幕上：“野生型flt3在正常造血细胞中也有表达，若是药物无差別抑制，会严重损伤正常造血功能。
市面上现有的第一代flt3抑制剂，比如米哚妥林，就存在这个问题，副作用明显，而且容易產生耐药性。”
张钠若有所思，隨后回道：“我懂了！还得增加抑制剂的识別能力才行。”
“没错！老板的基因校正剂理论为什么可以精准作用於病变基因？
重点在於分子识別域的设计！
我们可以借鑑这套思路，在小分子抑制剂上嫁接一个特异性识別模块，专门针对itd
突变导致的结构异常。”
盛青松打开陈延森撰写的技术文档，用滑鼠圈出文档中的一段內容说道：“你看这里，老板早就標註过，特异性识別模块的核心是適配突变位点的空间构象。
只要我们精准匹配itd突变后的蛋白结构，就能让抑制剂避开正常细胞，只针对病变细胞发挥作用，从根源上解决耐药性问题。”
张钠和张欣对视了一眼，微微頷首。
有了清晰明朗的方向，研发工作就简单多了。
犹如先立靶子再射箭，循规定向、按图索驥，自然事半功倍。
一番討论之后，眾人釐清思路，迅速进入了工作状態。
张欣带人利用ai大模型模擬flt3突变体的三维结构，寻找与野生型最显著的构象差异。
张钠和余下的一部分研究人员，负责从化合物资料库中筛选潜在的先导化合物，重点关注那些能与itd突变区域形成特殊相互作用的分子骨架。
盛青松统筹全局，將基因校正剂的分子识別理论转化为具体的药物设计参数。
没过多久，第一批候选化合物合成工作就搞定了。
“yq—701到yq—715，十五个化合物，我在atp结合位点抑制基团的基础上，增加了一个柔性连接臂，末端连著识別itd插入序列的肽链片段。”
张欣將试管架放在实验台上，把盛青松等人拉过来解释道。
盛青松拿起其中一支试管对著光看了看，然后说道：“理论上，这个肽链片段只会与itd突变导致的额外胺基酸序列结合，野生型flt3因为缺少这段序列，亲和力会低几个数量级，先做体外实验吧。” ↑返回顶部↑